Nachdem sie das Sokovia-Abkommen abgelehnt und Steve Rogers zur Flucht verholfen hat, befindet sich Natasha Romanoff auf der Flucht. Von der Regierung gejagt, führt sie ihr Weg nach Russland, wo sie auf alte Verbündete und neue Feinde trifft.

Ihre Majestät Elizabeth II. von England will die Stadt Los Angeles mit einem Besuch beglücken. Da kommt es natürlich einer Katastrophe gleich, wenn ausgerechnet der Vorsitzende des Empfangskomitees verdächtig wird, ein Rauschgifthändler und Killer zu sein. Ein solch heikler Fall verlangt einfach nach Leutnant Frank Drebin vom L.A. Police Squad. Temperamentvoll stürzt er sich in die Ermittlungen und hinterlässt dabei ein breites Band von Chaos und Verwüstung...

Die Vorbereitungen auf den geheimen Großeinsatz laufen beim Flugkommando 'Müdes Wiesel' auf Hochtouren. Nur 'echte' Männer dienen hier: z.B. der flugunfähige Möchtegern-Indianer Topper, 'Wash Out' - nur ein Maulwurf sieht besser, aber auch Kent - Mustersoldat und intriganter Schleimbeutel. Abgerundet wird das Bild der Truppe durch die schöne Psychotherapeutin Ramanda, die abends gern singend übers Klavier rutscht, und dem vertrottelten Admiral Benson, der sein Hirn schon vor Jahren irgendwo zurückgelassen hat.

Vier Freunde, ein Problem: Jim, Kevin, Oz und Finch droht der zweifelhafte Ruhm, als sexuelle Nobodys in die Annalen der Highschool einzugehen. Als auch noch der widerling Sherman von ersten Sex-Erlebnissen schwärmt, schliessen die männlichen Jungfrauen einen verzweifelten Pakt: Bis zum Abschlussball in wenigen Wochen müssen alle Vier ihre Unschuld verloren haben.

13 Jahre nachdem Teds Rendezvous mit seiner angebeteten Mary in einem peinlichen Fiasko endete, träumt er immer noch von ihr und engagiert den windigen Privatdetektiv Healy um sie aufzuspüren. Der findet Mary in Florida und verliebt sich auf den ersten Blick in die atemberaubende Traumfrau. Um Ted als Nebenbuhler auszuschalten, tischt er ihm dicke Lügen über Mary auf. Ted läßt sich jedoch nicht abschrecken, eilt nach Miami und versucht nun alles, um Healy die Balztour zu vermasseln. Doch nicht nur Healy ist verrückt nach Mary und Ted bekommt es mit einer ganzen Legion liebeskranker Konkurrenten zu tun...

Harry (Jeff Daniels) findet eines Tages heraus, dass er Vater ist. Also begibt er sich mit seinem besten Freund Lloyd (Jim Carry) auf die Suche nach seinem Stammhalter. Doch die Reise entwickelt sich zu einem völlig verrückten Roadtrip.

David Burke (Sudeikis) ist ein kleiner Drogendealer, der zwar Köche und Hausfrauen, aber keine Kinder beliefert – davor schreckt er dann doch zurück. Was kann also schief gehen? Jede Menge! Zum Geschäft gehört natürlich, dass er sich möglichst unauffällig verhält. Leider muss er dann auf die harte Tour lernen, dass selbst gute Taten bestraft werden: Weil er ein paar Teenagern helfen will, wird er von drei üblen Punks angegriffen, die ihm sein Geld und seine Ware abnehmen. Wie soll David jetzt die umfangreichen Schulden bei seinem Lieferanten Brad (Ed Helms) abtragen? Um das Geld aufzutreiben und dabei seine Gesundheit nicht zu gefährden, bleibt David keine Wahl: Er muss ins große Drogengeschäft einsteigen und Brads aktuelle Lieferung aus Mexiko einschmuggeln. Der idiotensichere Plan besteht darin, seine Nachbarn so unter Druck zu setzen, dass sie ihm helfen: Die zynische Stripperin Rose (Aniston), der potenzielle Kunde Kenny (Will Poulter) und die gepiercte, tätowierte Straßengöre Casey (Emma Roberts) werden kurzerhand als Ehefrau und zwei angebliche Sprösslinge rekrutiert, und schon brausen „die Millers“ in einem riesigen Wohnmobil am langen Wochenende über die Grenze ... ein 4. Juli, der auf jeden Fall mit einem großen Knall enden wird.

Max und Annies wöchentliche Spieleabende für Paare erreichen ein völlig neues Niveau, als Max charismatischer Bruder Brooks eine Mordfall-Ermittlungsparty arrangiert – inklusive falscher Gangster und Pseudo-FBI-Agenten. Als Brooks dann gekidnappt wird, gehört das natürlich zum Spiel … oder? Doch als die sechs ehrgeizigen Spieler ihre Ermittlungen aufnehmen und verbissen um den Sieg kämpfen, begreifen sie allmählich, dass weder dieses „Spiel“ noch Brooks selbst das sind, was sie zu sein vorgeben. Im Laufe dieser total chaotischen Nacht geraten die Freunde bis über die Ohren in einen Schlamassel, dem keiner von ihnen gewachsen ist, weil sie durch ständig neue Wendungen verblüfft werden. Da es keine Regeln, keine Punkte und auch keine Anhaltspunkte gibt, wer hier eigentlich die Finger im Spiel hat, könnte sich dieses Erlebnis zum größten Spaß aller Zeiten entwickeln … oder für alle das plötzliche Aus bedeuten.