"Das Multiversum ist ein Konstrukt über das wir erstaunlich wenig wissen". Nach den Geschehnissen von Spidermans "No Way Home" sind die Dinge außer Kontrolle geraten. Gleich drei Gegenspieler machen Strange hierbei das Leben schwer. Nebst dem Zauberer Mordo, der schon im ersten Teil die Seiten wechselte und einem Tentakel-Viech namens Shuma-Gorath, wird der zaubernde Held auch noch mit einer bösen Variante seiner selbst aus einer Dimension konfrontiert, in der er zum Schurken geworden ist.

Peter Parker ist nicht gerade angesehen an seiner Uni, denn er ist schmächtig und ungeschickt, was seine Chancen beim Mädchen seiner Träume, Mary Jane nicht gerade erhöht. Als er eines Tages jedoch von einer genmanipulierten Spinne gebissen wird, wacht er am nächsten Morgen auf und findet seine Sinne geschärft vor und entwickelt auch weitere übermenschliche, aber sehr spinnenähnliche Fähigkeiten. Nachdem er damit zunächst sein Traummädchen beeindruckt hat, wächst er schon bald zu dem maskierten Helden Spider-Man heran, spätestens als ein Superschurke namens Grüner Kobold, der die Mr.Hyde-Variante des Wissenschaftlers Norman Osborn ist, die Stadt bedroht...

Mia und ihr Bruder David freuen sich auf ein paar freie Tage, die sie mit ihren Freunden Olivia, Eric und Natalie in einer entlegenen Waldhütte verbringen wollen: Doch dann entdecken die fünf jungen Leute dort das in Menschenhaut gebundene Necronomicon, "Das Buch des Todes". Als Eric einige der mit Blut geschriebenen Passagen übersetzt, befreit er die Dämonen, die sich der jungen Leute nach und nach bemächtigen. Mia sieht in ihren Visionen den Schrecken kommen, doch ihr wird nicht geglaubt, bis sich schließlich der Wald rund ums Haus selbst gegen die Besucher erhebt und niemand mehr sicher ist.

Christine Brown (Alison Lohman) führt ein glückliches Leben mit ihrem Freund Clay Dalton (Justin Long) in Los Angeles. Als Kreditsachbearbeiterin entscheidet sie über die Kreditwürdigkeit ihrer Kunden und kann vielleicht sogar ihrem hinterlistigen Kollegen eine Beförderung wegschnappen, wenn sie etwas skrupelloser mit Risikokandidaten umgeht. Bei einer geheimnisvollen Zigeunerin, die sie um Hilfe anfleht, bietet sich ihr genau diese Chance - sie hätte ihr ein Darlehen bewilligen können, entschließt sich aber mit schlechtem Gewissen für eine Ablehnung, um Punkte bei ihrem Chef (David Paymer) zu sammeln. Eine Entscheidung, die nicht folgenlos bleibt. Christines Leben wird zur Hölle auf Erden, denn die jetzt obdachlose Zigeunerin belegt sie mit einem mächtigen Fluch. Beistand und Rat findet sie allein bei dem Seher Jas (Dileep Rao), der ihr einen möglichen, aber schwierigen Weg zeigt, der ewigen Verdammnis zu entgehen. Während die finsteren Mächte immer näher rücken, muss Christine eine weitere Entscheidung treffen: Wie weit wird sie gehen, um sich von dem Fluch wieder zu befreien?